Bắt đầu từ 1776 thanh thế Tây Sơn lớn trông thấy. Nguyễn Nhạc cho đắp lại thành Chà Bàn làm kinh đô, dựng cung điện, định triều nghi ngang nhiên xưng Tây Sơn Vương, phong Nguyễn Lữ làm Thiếu phó, Nguyễn Huệ làm Long Nhương Tướng quân.

Cũng năm này, nhờ người Hoa là tướng Lý Tài – thủ lĩnh quân Hòa Nghĩa giúp đỡ, Đông Cung Nguyễn Phúc Dương trốn khỏi sự khống chế của Tây Sơn chạy vào Gia Định. Họ lập Dương lên làm Tân Chính Vương và chiếm được Gia Định nhưng đến năm Đinh Dậu (1777) thì bị Nguyễn Huệ đem quân vào đánh bắt và giết toàn bộ gia đình, dòng họ chúa Nguyễn, kể cả Tân Chính vương Nguyễn Phúc Dương lẫn Thái Thượng vương Nguyễn Phúc Thuần. Mối thù giữa quân Hòa Nghĩa và quân Tây Sơn chưa dừng ở đó, vài năm sau, vào năm 1782, quân Hòa Nghĩa của người Hoa vì giúp chúa Nguyễn (tức Nguyễn Ánh) nên tướng của quân Hòa Nghĩa là Trần Công Chương giết hộ giá Tây Sơn là Phạm Ngạn. Nguyễn Nhạc, Nguyễn Huệ tức giận, ra lệnh tàn sát toàn bộ người Minh Hương (tức người Hoa) ở Chợ Lớn, số người bị giết lên đến hơn 1 vạn người.

Sau khi thế lực chúa Nguyễn bị Tây Sơn tiêu diệt năm 1777, chỉ có một mình Nguyễn Phúc Ánh trốn thoát, vừa được 17 tuổi, là cháu của Đức Duệ Tông Định vương Nguyễn Phúc Thuần. Quân Tây Sơn đã thành công trong việc cưỡng bách người thừa kế của họ Nguyễn là Nguyễn Phúc Ánh, phải tìm nơi nương náu tạm thời tại một hòn đảo trong vịnh Thái Lan.

Năm sau (Mậu Tuất – 1778) Nguyễn Nhạc xưng đế lấy niên hiệu là Thái Đức, phong Huệ làm Long Nhương tướng quân. Sau 8 năm vất vả gian lao, Nguyễn Nhạc cũng bước lên ngai vàng Tây Sơn.

Vua Tây Sơn Thái Đức lo củng cố mọi vấn đề chính trị, xây dựng triều đình, lập các quy mô như các đế vương thì Nguyễn Huệ là người được trao quyền đại tướng. Tại Nam Bộ con cháu họ Nguyễn còn tiếp tục chiến đấu. Huệ bốn lần mang quân vào Gia Định và thành phố đã đổi chủ 7 lần. Nguyễn Ánh phải bỏ ra đảo Phú Quốc. Năm Quý Mão 1783 tướng Châu Văn Tiếp từ Phú Yên vào, cũng vượt cửa Cần Thơ, tính giải cứu Gia Định để đón chúa Nguyễn Ánh đã từ Phú Quốc trở về. Trong trận này một tướng tài của Nguyễn Ánh là Nguyễn Huỳnh Đức bị bắt. Bấy giờ ông có phận sự giữ đoạn hậu cho chúa Ánh chạy ra Côn Lôn. Nếu trời không mưa to gió lớn thì Ánh đã bị phò mã Tây Sơn bấy giờ là Trương Văn Đa bắt được. Thuyền của Tây Sơn bấy giờ bị đắm nhiều, quân Tây Sơn đành phải rút lui còn bản thân chúa Nguyễn lại trốn được ra Phú Quốc.

Khi Thái Thượng Vương và Tân Chính Vương bị bắt, thì người cháu Thái Thượng Vương là Nguyễn Phúc Ánh chạy thoát được. Đến khi Nguyễn Lữ và Nguyễn Huệ về Quy Nhơn rồi, Nguyễn Phúc Ánh lại cùng những tôi tớ tâm phúc lúc trước khởi binh từ đất Long Xuyên, tiến lên đến Sa Đéc, và cùng với quan chưởng dinh là Đỗ Thanh Nhân, quan cai đội Lê Văn Câu và các tướng là Nguyễn Văn Hoằng, Tống Phước Khuông, Tống Phước Lương về đánh đuổi quân Tây Sơn, lấy lại thành Sài Côn. Bấy giờ Nguyễn Phúc Ánh mới có 17 tuổi, các tướng đều tôn là

Chúa Nguyễn hòa hiếu với(1781) Xiêm La cho quân xâm lấn Chân Lạp (Cao Miên) theo lệnh của quốc vương Trịnh Quốc Anh. Hai tướng Chiêu Tăng và Chiêu Sương điều khiển binh sĩ kéo vào đất của Nặc In khi đó đặt dưới quyền bảo hộ của chúa Nguyễn. Nguyễn Ánh liền sai Chưởng cơ Nguyễn Hữu Thụy đem 3.000 quân sang Chân Lạp cứu nguy. Tại Chân Lạp, Chất Tri hoà giải với tướng Việt rồi đem quân trở về gây cuộc đảo chính quốc vương Trịnh Quốc Anh, giết đi và tự xưng vua lấy hiệu là Rama I.

Tháng ba năm nhâm dần (1782) vua Tây Sơn là Nguyễn Nhạc và Nguyễn Huệ đem hơn 100 chiếc thuyền vào cửa Cần Giờ, đánh nhau với quân Nguyễn Vương ở Thất Kỳ Giang (tức Ngả Bảy). Quân Nguyễn phải bỏ Sài Gòn chạy về đất Tam Phụ (Ba Giồng), rồi ra lánh ở đảo Phú Quốc.

Khi quân Nguyễn Nhạc và Nguyễn Huệ về Quy Nhơn rồi, các tướng nhà Nguyễn lại nổi lên đánh quân Tây Sơn. Chúa Nguyễn Ánh về sửa sang mọi việc để chống giữ với Tây Sơn, nhưng qua năm sau vua Tây Sơn lại sai Nguyễn Lữ và Nguyễn Huệ đem binh vào đánh.

Người Xiêm can thiệp giúp chúa Nguyễn

Nguyên lúc thất trận ở Sài Côn, tướng Châu Văn Tiếp chạy sang Xiêm La cầu cứu. Đến tháng 2 năm 1784, vua Xiêm đem thủy quân sang Hà Tiên, tìm Nguyễn Vương để mời sang bàn việc. Chúa Nguyễn lại tiếp được mật biểu của Châu Văn Tiếp, cho nên mới đến hội với tướng nước Xiêm, rồi cùng sang Bangkok xin binh cứu viện.

Xiêm Vương tiếp đãi Nguyễn Vương rất hậu, và sai hai tướng là Chiêu Tăng, Chiêu Sương đem hai vạn quân cùng 300 chiếc thuyền sang giúp quân chúa Nguyễn. Khi đánh quân Tây Sơn ở Mân Thít, Châu Văn Tiếp bị thương nặng mà mất. Từ đó quân Xiêm ỷ thế đi đến đâu quấy nhiễu dân sự, làm nhiều điều tàn ác.

Tướng Tây Sơn giữ đất Gia Định là Trương Văn Đa sai người về Quy Nhơn phi báo. Vua Tây Sơn sai Nguyễn Huệ đem binh vào chống giữ. Nguyễn Huệ vào đến Gia Định nhử quân Xiêm La đến gần Rạch Gầm và Xoài Mút rồi đánh một trận, giết quân Xiêm chỉ còn được vài nghìn người, chạy theo đường thượng đạo trốn về nước. Nguyễn Huệ sau đó đem binh đuổi theo quân chúa Nguyễn. Chúa Nguyễn bấy giờ hết cả lương thực, cùng với mấy người chạy về Trấn Giang, ra đảo Thổ Chu, đảo Cổ Cốt, rồi sang Xiêm La.

Sau đó Nguyễn Huệ đem quân về Quy Nhơn để đô đốc là Đặng Văn Chân ở lại trấn đất Gia Định.